妊娠急性脂肪肝最新的发病机制诊断及治疗

文献翻译：陈嘉伊

校对：未亚平

前言

妊娠期急性脂肪肝（AFLP）是产科常见的急症，以母体肝衰竭为特点，会引起母亲和胎儿的一系列并发症，包括死亡。本文总结了最新有关妊娠急性脂肪肝流行病学、发病机制、诊断及治疗的文献。该疾病的发病机制包括孕期脂肪代谢缺陷，尤其是胎儿脂肪酸代谢缺陷的发生过程中。对所有AFLP的患者进行缺陷基因检测有无价值目前还不确定。而如何区分AFLP和其他临床表现相似的妊娠期高危的肝脏疾病（如HELLP和先兆子痫）是一个重要挑战。尽管目前已有了较敏感的如Swansea诊断标准，但仍需要更快速的诊断方法来诊断AFLP。AFLP的生存率在近30年来有明显的提高，但在诊断和治疗方面的延迟极大的影响了患者的预后；AFLP的快速诊断流程对临床医生有很大的帮助。未来的流行病学和长期研究可以提高对AFLP易感女性的预测并确定她们的长期预后。

简介

急性妊娠期脂肪肝（AFLP）是一种少见但致死性的妊娠期疾病，通常出现在妊娠晚期，有研究证实AFLP的发生率为1/-。少数情况下，AFLP可以发生在妊娠22周，当然最常见的还是在妊娠30周以后。

AFLP是孕妇及胎儿急症。孕妇需要重症监护，以及血浆置换，血液滤过甚至肝脏移植等治疗措施。疾病的严重程度取决于尽早的诊断和治疗，其中包括现在公认的尽快终止妊娠和脏器支持治疗。

随着产科治疗技术的发展，孕妇和胎儿的死亡率已经明显下降了。在那些没有能力提供重症产科支持的发展中国家AFLP的发生率及死亡率要更高一些。极少研究表明，母体肝脏在胎儿出生后恢复得很快。然而，与我们对子痫前期的认识正好相反，AFLP对母亲的长期影响尚不清楚。

这篇论文重点讲述对AFLP的遗传学和生化机制的最新研究进展，这对筛选高危人群，孕妇和胎儿远期预后以及治疗计划的制定有着极为重要的意义。对于AFLP的诊断工具如Swansea标准，影像学研究及肝脏活检的作用进行简单讨论。本文还介绍了一种实用的AFLP诊断和治疗方法。

流行病学和风险因素

AFLP是一种少见的妊娠期疾病。在最近的流行病学研究中AFLP的发病率在1:-15,之间，但是在威尔士东南部的一项研究中，发病率高达1:1。近期在明尼苏达州罗彻斯特市的一项流行病学研究中，AFLP的发生率为1:，远远低于先兆子痫(:1.5)或溶血、肝酶升高、血小板计数减少疾病(HELLP综合征)(72:1.5万)。以前，民族和地理因素并没有被列为AFLP的影响因素。30年前，Pockros等人得出结论，种族因素与AFLP的发生率和严重程度有无相关性还需进一步研究。然而，缺乏美国和英国以外的流行病学数据，阐明种族发病率是否真的存在差异。

AFLP的几个危险因素是确定的(见表1)。多胎妊娠可以增加AFLP风险，因为增加了一个(及以上)胎儿的脂肪酸代谢产物。有病例报道称孕妇患有一些潜在的代谢紊乱性疾病(如2型糖尿病)，是非酒精性脂肪肝的危险因素。目前尚不清楚妊娠期的其他肝病是否会增加AFLP患病几率。例如,约有20-40%的AFLP患者同时伴有先兆子痫(先兆子痫诊断标准为妊娠后期出现的高血压并出现蛋白尿，伴有或没有其他器官损伤如新的血小板减少,肝或肾功能受损,肺水肿,视觉障碍等)。多达20%的AFLP孕妇同时合并HELLP综合征，该综合征与先兆子痫密切相关。更罕见的关联已被报道，如AFLP合并肝内胆汁淤积(ICP)。

临床表现及诊断方法

AFLP与妊娠相关的其他肝病有共同的症状，患者可能出现一些非特异性症状，如恶心、呕吐、脑病、腹痛、黄疸、多饮症和多尿症，这些症状迅速发展为急性肝功能衰竭，伴有凝血病、低血糖和肾功能衰竭等并发症。但AFLP的实验室检查可能不仅出现肝酶的升高，还可能出现肝功能不全。

临床结果和实验室数据是诊断AFLP的重要方法，可以将这种罕见但危及生命的疾病与其妊娠期相关肝病(如先兆子痫、HELLP综合征和妊娠肝内胆汁淤积)区分开来(见表2)。AFLP可以通过低血糖、INR升高和肝功能不全(如脑病和弥漫性血管内凝血功能障碍DIC)等症状和HELLP、子痫前期的区分开。但诊断AFLP也不排除其他妊娠相关肝病，反之亦然。

在大多数情况下，对AFLP的诊断不需要进行肝脏活检，但对于是否需要让孕妇提前分娩有借鉴意义。无论病因如何，只要出现肝功能障碍和凝血功能障碍，应立即终止妊娠。在存在凝血功能异常情况下，应选取经颈肝细胞活检而非经皮肝活检从而降低出血风险。对于临床表现、实验室发现和影像学结果确诊AFLP的患者，就应该立刻终止妊娠。

值得注意的是，AFLP肝细胞病理学表现与其他妊娠肝脏疾病明显不同，这表明其潜在的病理生理学机制是不同的(见表2)。AFLP的典型病理学表现为肝细胞微泡脂肪浸润，典型表现为脂肪进入中心区而未进入周围肝细胞。脂肪滴在HE染色并不一定会有明显变化，或者太小，在光学显微镜下看不出来，或仅呈现膨胀或扩张表现。泡性脂肪变性在一种叫油红o特殊药物染色，这种染色必须在新鲜冷冻组织进行。

尽管肝细胞病例微泡脂肪浸润被认为是AFLP的诊断特征，但Rolfes和Ishak等人也报告了其他发现，如巨大的线粒体和淋巴细胞浸润。在这项研究中，AFLP与其他妊娠疾病如先兆子痫和HELLP的区别在于没有窦状纤维蛋白沉积。三分之二的病例可见肝内胆汁淤积，包括胆管塞和急性胆管结石。然而，微泡性脂肪变性也可以在雷氏综合征以及四环素引起的药物性肝损伤等其他妊娠期肝脏疾病中出现，若组织病理学发现也应该考虑该疾病。

已有人提出Swansea标准作为AFLP的诊断方法(见表3)。一项研究样本为24例患者的研究证明，Swansea标准的敏感性为%和特异性为57%的，其中85%的阳性预测值和%的阴性预测值。这15项标准(见表3)中至少有6项阳性，它们的作用是难以区分其他肝功能异常(即HELLP综合征，先兆子痫)时为诊断依据。

尚无研究表明这些标准在早期诊断中有意义。在上述研究中，20名后来经活检证实患有AFLP的患者中有8人也“符合”HELLP综合征的诊断标准，这影响了诊断的准确性。Minakami等人指出，Swansea标准似乎在女性病情危重时更有意义，这削弱了诊断模型的价值。此外，在一些文献报道中，Swansea标准的使用还没有标准化。一些医师要求患者有9个而不是仅仅6个诊断标准符合才能满足AFLP的诊断。

一个潜在的问题是，哪一个标准的对提供更准确的诊断更有意义。中国最近有一项研究显示，高胆红素血症与恢复期延长之间有一定相关性，并具有统计学意义。凝血酶时间、血浆纤维蛋白原、血小板计数与预后均有明显的相关性，而白细胞增多、低血糖、AST均无预测价值。

影像学对支持AFLP的诊断有一定意义，但其作用尚不清楚。超声上的亮度或肝脏脂肪浸润等变化是非特异性的，因而对诊断性没有意义。但辅助检查技术的进步也是有一定作用的，在法国进行的一项针对5名AFLP患者的观察性研究发现，患有AFLP的女性在终止妊娠两周内通过核磁共振成像(MRI)检测到的脂肪数量有所增加。一名符合6项Swansea标准的妇女，后来被诊断为先兆子痫/HELLP，终止妊娠2周后并没有在MRI上检测到脂肪过多。在未来，无创影像学检查可能会成为AFLP标准的一部分。

AFLP与母体和胎儿脂肪酸氧化缺陷

众所周知，孕妇和胎儿的某些遗传缺陷，如长链3-羟酰基辅酶a脱氢酶(LCHAD)缺乏，与胎儿脂肪氧化缺陷有关，这可能增加AFLP的发生风险。虽然也有一些报道称AFLP与脂肪酸氧化的遗传缺陷无关，遗传因素可能对患有AFLP的母亲和他们的孩子有一定影响。

很多研究认为胎儿脂肪酸氧化缺陷(FAOD)与AFLP的发生风险有相关性。FAOD是由与脂肪酸线粒体代谢有关的酶缺乏引起的。FAOD的个体临床表现从轻度到多器官衰竭（包括脑病、心肌病、肝功能衰竭、严重低血糖和骨骼肌病等）。AFLP的发病率与种族不同有关，国际性统计数据显示，FAOD在欧洲人中的发病率约为1:，而在亚洲发病率较低。

目前对AFLP机制的研究最热门的是胎儿长链3-羟酰基辅酶a脱氢酶(LCHAD)缺乏，即胎儿脂肪酸氧化缺陷(FAOD)。在美国，LCHAD缺乏的发病率约为1/。尽管大多数研究认为LCHAD缺乏与AFLP有相关性，但应注意，任何涉及脂肪酸氧化的酶的缺乏可能有类似的表现。除LCHAD外，如中链acyl-CoA脱氢酶(MCAD)和长链acyl-CoA脱氢酶(VLCAD)缺陷都与FAOD发生有密切关系，尽管MCAD很少与VLCAD相关，也与AFLP无相关性。短链酰基辅酶a脱氢酶(SCAD)与AFLP无相关。

FAOD主要影响母亲在妊娠期间生理代谢变化导致对脂肪酸的需求增加。动物研究表明，怀孕的老鼠线粒体氧化脂肪酸能力下降，女性妊娠期间荷尔蒙的变化可能会影响线粒体氧化能力。妊娠期间，孕妇激素可以使脂肪酶的活性增加（这种脂肪酶广泛存在于脂肪组织、肾上腺、性腺、心脏和骨骼肌中），同时妊娠期还会出现胰岛素抵抗，会促使孕妇脂肪分解为游离脂肪酸(FFA)，从而使血中甘油三酯水平升高。

这些游离脂肪酸被胎儿胎盘摄取代谢，用于生长发育。胎盘含有脂蛋白脂肪酶，可以将甘油三酯分解成游离脂肪酸，通过脂肪酸结合蛋白和肉碱转运蛋白，将游离脂肪酸输送到胎儿体内。还有另外一些与脂肪酸氧化(FAO)有关的酶，如LCHAD等与脂肪酸代谢有关的酶，这些酶的水平在整个妊娠期间都是增加的。这些酶可能会增加孕妇的代谢压力。在一项研究中，妊娠12-19周胎盘内LCHAD活性水平和在胎儿肝脏中一样高。由于胎儿和胎盘基因型相同，当脂肪组织在胎儿中代谢受阻时，胎盘同样无法进行正常代谢。脂肪代谢的中间产物可能在胎盘和孕妇血液中积累，对孕妇中产生毒性作用（见图1）。

在临床上，随着母体肝细胞中有毒代谢中间产物的积累，又会加重FAO的缺陷。随着脂肪酸及其代谢物在血液中的堆积，产生的脂毒性增加活性氧(ROS)的氧化能力，活性氧可以激活炎症通路加速细胞坏死，从而损伤对肝细胞导致急性妊娠期肝衰竭，可表现为AFLP。花生四烯酸和乙酰水杨酸(这些物质能抑制线粒体中长链脂肪酸的氧化)的毒性，与AFLP的临床表现和组织病理学改变有关。

在妊娠后期向生酮方向转变的过程中，孕妇处理增加的FAO能力下降，可能导致孕期肝病。在胎儿脂肪酸氧化缺陷(FAOD)的情况下，无论胎儿是酶基因缺陷的纯合子还是复合杂合子，孕妇患肝脏疾病的风险都会增加。仍需解决的问题是，母亲的携带缺陷基因如何影响疾病:虽然LCHAD缺乏症的母亲发生AFLP风险更大，但尚不清楚代谢FAO等其他基因缺陷是否会导致孕妇发生AFLP。

AFLP最重要的病因是长链3-羟基酰基辅酶A(CoA)脱氢酶(LCHAD)缺乏。LCHAD位于线粒体内膜蛋白(MTP)-亚基的c端部分。它在长链脂肪酸氧化第三步中起着重要催化作用。婴儿的LCHAD遗传缺陷与母亲的AFLP有很强的相关性。对于FAOD来说，杂合子基因缺陷的孕妇怀纯合子基因缺陷的胎儿时容易患有子痫前期和HELLP。在LCHAD缺乏的胎儿中，包括AFLP在内的妊娠期肝病发生率为20-70%，而且发生风险是无胎儿LCHAD缺乏孕妇的50倍。该研究还发现，如果胎儿脂肪酸短链或中链氧化缺陷，孕妇发生AFLP的风险会升高12倍。

与65-90%的LCHAD患者相关的最常见缺陷是第15外显子α-亚组第G-C突变，导致谷氨酸与谷氨酰胺在中交换，称为EQ突变。在一项研究中，79%携带EQ突变胎儿的孕妇患有AFLP或HELLP综合征。但也有研究表明胎儿LCHAD缺陷并不总是与AFLP相关。一项回顾性分析10例AFLP患儿的研究中，均未发现GC突变，在日本的一项研究中，研究的3例患儿均未发现该基因突变，提示AFLP可能存在其他原因。

事实上，其他导致线粒体三官能团蛋白(MTP)缺乏的基因突变已经被发现。这些引起线粒体功能障碍的基因突变和AFLP其他相关基因突变的文献报道见表4。Isaacs等人使用了一种利用单链构象方差和DNA序列分析来识别可能与AFLP相关的其他突变的方法。与AFLP相关的胎儿和胎盘线粒体氧化缺陷包括胎儿短链酰基辅酶a脱氢酶和胎儿肉碱棕榈酰转移酶缺乏。在一项胎儿氧化缺陷与孕妇妊娠期间肝病的病例对照研究中，我们注意到2例AFLP孕妇的中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏。最近，Santos和他的同事发表了一例病例，胎儿正常但孕妇患有FAO缺陷，使其丧失中链酰基辅酶a脱氢酶作用，导致妊娠晚期发生AFLP。

由于AFLP、HELLP和子痫前期之间临床表现有所重叠，LCHAD杂合基因突变的女性同时被诊断为HELLP或子痫前期可能性更大。这表明AFLP患者的遗传机制可能提高我们对其他影响妊娠期肝脏疾病的认识。尽管与AFLP有一定关系，但这些机制是各不相同，其确切的机制仍需进一步研究。

治疗

正如以上讨论内容，目前并没有通用、标准化的AFLP诊断方法，但是当出现临床出现可疑病例时，可以使用实验室、影像学、病理活检和Swansea标准等工具进行诊断(见图2)。首要任务就是终止妊娠。治疗主要是对症支持治疗为主。但AFLP患者出现暴发性肝功能衰竭是不可逆的，这就强调了早期诊断的重要性。AFLP产后出现的急性并发症中最常见的危及生命的情况包括急性肝衰竭伴脑病、弥漫性血管内凝血、急性肾衰竭和胃肠道出血。虽然肝破裂或梗死更多见于先兆子痫或HELLP综合症，但AFLP也有过肝破裂或血肿的报道。患者可能需要住进重症监护病房，持续监测凝血病和血细胞变化，积极纠正低血糖，合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)时需使用呼吸机辅助通气、透析或血浆置换。N型-乙酰半胱氨酸经常被用于治疗AFLP，但没有实验室研究为这种方法提供理论依据。

肝移植被认为是终末治疗方法，但目前仍有争议。AFLP通常是可逆的，女性可能需要在一周内恢复正常肝功能。如果肝功能进一步恶化，可能出现了败血症或缺氧缺血性肝损伤。已报道的肝移植治疗AFLP主要是由于患者出现了严重肝性脑病和乳酸酸中毒以及最大程度治疗下仍出现持续性肝功能衰竭。荷兰的一个病例系列报道称，在年至年间在荷兰AFLP患者只有2例肝移植，1例原位肝移植，1例辅助肝移植，均取得了良好的治疗效果。目前尚无哪些AFLP患者应该考虑移植的官方指南。

AFLP患者及胎儿的短期、长期预后、筛选建议

AFLP的产妇死亡率在过去几十年明显下降。最近的数据显示，在美国，AFLP的孕产妇死亡率从20世纪80年代约为85%，到21世纪初下降到10-15%。最近的一项调查发现，世界范围内的死亡率曾经接近%，而现在已经死亡率以低于10%。很大程度上是因为我们对AFLP的认识更清晰，极大缩短了诊断的时间，及时终止妊娠和产科重症监护的不断改善。

完全康复所需的时间取决于疾病的严重程度。尽管可能有增加并发症和延长重症监护病房住院时间的风险，但及时和适当的支持治疗的患者在1-3周内病情可以得到明显改善。在终止妊娠后1-2天内，肝功能检查发现肝细胞停止纤维化。而胆固醇和胆红素水平回落大约要到终止妊娠后3到4天。急性肾损伤一般在7-10天内痊愈。大多数情况下，终止妊娠后组织学的变化会迅速消失。但偶尔也有可能持续5周。也有其他报告发现，1例AFLP并发慢性胰腺炎，在终止妊娠后持续了3个月。

虽然公认先兆子痫会复发，但是没有研究证明首次妊娠出现AFLP的患者会再次复发。偶有复发性AFLP的病例报道，但数量很少。

需要做更多的工作来了解AFLP患者的长期预后，因为许多研究并没有追踪妇女在终止妊娠后的病情变化。Xiong等人最近对25名患者进行了长达54个月的随访，结果并没有发现重大不良事件。约40%的患者超声表现为回声增强，另外40%为正常。这项初步工作表明，一旦AFLP病情缓解，患者的长期预后良好。而且，最近的研究发现，其他妊娠期相关疾病，(如先兆子痫)，对以后的身体健康有着深远的影响，如母亲和胎儿心血管疾病和中风的风险增加，我们应该对AFLP患者进行更长时间的随访调研，以观察AFLP对患者是否有长期的不利影响。

尽管孕产妇死亡率有所改善，但胎儿死亡率仍然很高。根据调查，胎儿死亡率高达20%;这可能与孕妇酸中毒对胎儿有直接损害以及早产的并发症有关。在确诊FAOD基因缺陷的情况下，脂肪酸氧化缺陷对后期的影响从轻微到严重不等(见表4)。在对50名患有LCHAD缺乏症的儿童进行随访研究中，确诊后的3个月内，有38%的儿童死亡以及发现如视网膜病变、代谢危机、肌肉疼痛和肌张力减退等慢性疾病。没有发现脂肪氧化缺陷的儿童似乎没有不良预后。

胎儿/新生儿FAOD筛查已建议实施，事实上，MCAD和VLCAD等多种疾病筛查在美国多个州已经实施了。在美国，新生儿筛查(使用干血斑质谱分析)原理是酰基肉碱的质谱，并不是所有先天代谢异常的疾病都会发生。费用因州而异。(根据苯丙酮尿症和先天性硬骨增生的数据，最高可达59美元)。若结果异常则需要进一步验证性检查，包括血样和尿液样本，成本约为美元，基因测试可能会在出生后几个月内通过基因面板或下一代测序技术完成。

Wilcken等人发现，在澳大利亚，对新生儿FAODs的筛查的成本约为0.70美元，可以减少远期治疗成本，为患儿父母带来极大的帮助。例如，筛选MTP(与LCHAD非常相似)，可以明显降低11名患者的发病率和死亡率。

但普通人群是否需要筛选FAOD仍然有争议。有两个合理的建议可能是在妊娠34周左右对产科患者进行AFLP筛查，并长期监测AFLP孕妇的孩子是否有LCHAD基因缺陷表现。

结论

AFLP是产科急症，必须尽快诊断。最近的研究表明，某些诊断标准，如INR、血小板和胆红素，对预测诊断有着重要意义，尽管还需要更多的工作来确定哪些诊断参数是最特异、可靠、与预后相关的。虽然文献受益于一些流行病学研究，但从进一步的队列研究中可以收集到更多关于患有AFLP的女性特征以及母亲和胎儿的长期结局。由于AFLP的罕见性，我们对AFLP的了解大多基于小样本的回顾性研究，仍需要做更多的工作来了解一般人群水平上的AFLP。

研究AFLP的风险因素，如环境因素，患者先前的健康状况如糖尿病、肥胖以及家族史等，为女性患者AFLP风险分级提供参考依据。AFLP的发生是否会使女性在以后更容易患上慢性疾病，如糖尿病，或其他妊娠疾病，如先兆子痫或HELLP。基因与胎儿疾病(如LCHAD缺陷和FAODs)的相关性研究引人注目，但有必要进一步研究这些基因突变是否具有因果性、高度相关性或无相关性。在人群、个体和遗传水平上的进一步研究有助于对AFLP进行更有效的治疗和心理咨询。

来源

浙江杭州市一重症

学术会议直播预告

年围产医师分会年会

第四届同济母胎医学大会

两场会议在线直播即将开始

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